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​神経線維腫症2型
NF2-related schwannomatosis

神経線維腫症2型（NF2-related schwannomatosis: 以下、NF2）は、両側性前庭神経鞘腫（聴神経腫瘍）をはじめ多発する神経鞘腫を有する遺伝性疾患です。NF2の責任遺伝子は第22染色体長腕22q12に存在し、腫瘍抑制因子として働くmerlinというタンパク質をコードする遺伝子に異常が生じるために発症します。極めて難治性の希少疾患で、発生率は33,000人に1人で、多くは10～20歳代の若年より聴力が障害され、良性疾患ですが、腫瘍による脳幹の圧迫などにより、予後が厳しい症例も多く報告されています（文献1、2）。無数に神経鞘腫を生じ、髄膜腫や上衣腫等のほかの腫瘍も併発します。手術では神経損傷の可能性が高く、多発腫瘍に対して積極的に行うことはできません。放射線治療は一定の成績を示していますが、サイズが大きい腫瘍には適さず、かつ多発腫瘍を制御することは困難で、一部では悪性転化のリスクも報告されています（文献1）。

​頭部

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​頚部

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NF2患者さんに多発する腫瘍

ペプチドワクチン2.png
慶應義塾大学病院KOMPASから許可を得て転載

​VEGFR1/2
ペプチドワクチン

我々は、NF2の神経鞘腫では、血管内皮細胞のみならず腫瘍細胞にVEGFRが高発現していることから（文献3）、VEGFRを標的とするペプチドワクチンの開発に着手しました。本治療法はVEGFR抗原由来のヒト白血球抗原（HLA）結合性ペプチドをワクチンとして投与することにより、細胞障害性T細胞（cytotoxic T lymphocyte, CTL）を活性化し、抗腫瘍効果を発揮します（図2）。ワクチンによって誘導されたCTLは、VEGFRを発現している標的細胞（腫瘍や腫瘍を栄養する血管および腫瘍の成長を助ける細胞など）を破壊し、さらに、誘導されたCTLは体内で維持されるため、長期効果が期待されます。副作用も比較的少ないことが予想され、若年から多発性の良性腫瘍を有するNF2の患者さんに適した治療法の可能性があると考えられます。

ただし、有効性と安全性は現時点では確立されていないため、治験という形でさらに検証しています。

過去の使用経験

2016年に行った探索的臨床試験では、
最初の4回を1週間ごと、残りの4回を1か月ごとに
合計8回の皮下投与（腋窩・鼠径部）を行いました。

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この探索的臨床試験に限定して述べると、

ほとんどの前庭神経鞘腫がそれまで増大していましたが、

ワクチン投与後には多くの腫瘍で増大を制御（ほぼ変化なし〜縮小）できていることがわかりました。（文献4）

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一方で、急速に腫瘍が増大している症例では、

残念ながら制御の効果が確認できなかったものもあります。

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参考文献

  1. 大石直樹.神経線維腫症II型の臨床像と関連遺伝子.耳鼻咽喉科・頭頸部外科.88巻13号.ｐ.1008-1011(2016.12).

  2. Historical Development of Diagnostic Criteria for NF2-related Schwannomatosis.
    Tamura R, Yo M, Toda M.
    Neurol Med Chir (Tokyo). 2024 Aug 15;64(8):299-308. doi: 10.2176/jns-nmc.2024-0067. Epub 2024 Jun 19.

  3. Difference in the hypoxic immunosuppressive microenvironment of patients with neurofibromatosis type 2 schwannomas and sporadic schwannomas.
    Tamura R, Morimoto Y, Sato M, Kuranari Y, Oishi Y, Kosugi K, Yoshida K, Toda M.
    J Neurooncol. 2020 Jan;146(2):265-273. doi: 10.1007/s11060-019-03388-5.

  4. Phase I/II Study of a Vascular Endothelial Growth Factor Receptor Vaccine in Patients With NF2-Related Schwannomatosis.
    Tamura R, Yamanobe Y, Fujioka M, Morimoto Y, Fukumura M, Nakaya M, Oishi Y, Sato M, Ueda R. Fujiwara H, Hikichi T, Noji S, Oishi N, Ozawa H, Ogawa K, Kawakami Y, Ohira T, Yoshida K, Toda M.
    J Clin Oncol. 2024 Jul 20;42(21):2578-2587. doi: 10.1200/JCO.23.02376. Epub 2024 May 22.

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